La glándula tiroides, situada justo por debajo de la laringe y a ambos lados y por delante de la tráquea, es una de las glándulas endocrinas más grandes, con un peso que oscila entre 15 y 20 g en los adultos sanos. El tiroides secreta dos hormonas importantes, la tiroxina y la triyodotironina, conocidas a menudo como T4 y T3, respectivamente. Ambas inducen un notable aumento del metabolismo del organismo.
La ausencia completa de secreción tiroidea provoca con frecuencia descensos metabólicos de hasta un 40-50% inferiores al valor normal, mientras que la secreción excesiva incrementa el metabolismo en hasta el 60- 100% por encima de lo normal. La secreción tiroidea está controlada por la tirotropina (TSH), secretada por la adenohipófisis.
SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE LAS HORMONAS METABÓLICAS TIROIDEAS
Alrededor del 93% de las hormonas con actividad metabólica secretadas por la glándula tiroides corresponde a tiroxina y el 7% restante, a triyodotironina. No obstante, con el tiempo, casi toda la tiroxina se convierte en triyodotironina en los tejidos, por lo que ambas desempeñan funciones importantes.
ANATOMÍA FISIOLÓGICA DE LA GLÁNDULA TIROIDES
Como se muestra en la glándula tiroides se compone de un elevado número de folículoscerrados (100 a 300 μm de diámetro), que están repletos de una sustancia secretora denominada coloide y revestidos por células epiteliales cúbicas que secretan a la luz de los folículos. El componente principal del coloide es una glucoproteína de gran tamaño, la tiroglobulina, cuya molécula contiene las hormonas tiroideas.
EL YODURO ES NECESARIO PARA LA FORMACIÓN DE TIROXINA
Para formar una cantidad normal de tiroxina se precisan al año unos 50 mg de yodo (ingerido en forma de yoduros) o el equivalente a 1 mg/semana. Para impedir la deficiencia de yodo, se añade una parte de yoduro sódico por cada 100.000 partes de cloruro sódico a la sal de mesa común.
DESTINO DE LOS YODUROS INGERIDOS
Los yoduros ingeridos por vía oral se absorben desde el tubo digestivo hasta la sangre de la misma forma que los cloruros. En condiciones normales, la mayor parte se excreta con rapidez por vía renal, pero siempre después de que las células tiroideas hayan retirado selectivamente una quinta parte de la sangre circulante y la hayan empleado en la síntesis de las hormonas tiroideas.
BOMBA DE YODURO: EL SIMPORTADOR DEL YODURO DE SODIO (ATRAPAMIENTO DE YODURO)
La primera etapa de la formación de las hormonas tiroideas, consiste en el transporte de los yoduros desde la sangre hasta las células y los folículos de la glándula tiroides. La membrana basal de estas células posee la capacidad específica de bombear de forma activa el yoduro al interior celular.
Este bombeo se consigue mediante la acción de un simportador del yoduro de sodio, que cotransporta el ion yoduro a lo largo de dos iones sodio a través de la membrana basolateral (plasma) a la célula.
FORMACIÓN Y SECRECIÓN DE TIROGLOBULINA POR LAS CÉLULAS TIROIDEAS
Las células tiroideas constituyen un ejemplo típico de células glandulares secretoras de proteínas. El retículo endoplásmico y el aparato de Golgi sintetizan y secretan hacia los folículos una gran molécula glucoproteica denominada tiroglobulina, con un peso molecular aproximado de 335.000.
Cada molécula de tiroglobulina contiene unas 70 moléculas del aminoácido tirosina, que es el sustrato principal que se combina con el yodo para dar lugar a las hormonas tiroideas.
OXIDACIÓN DEL ION YODURO
El primer paso crítico para la formación de las hormonas tiroideas consiste en la conversión de los iones yoduro en una forma oxidada del yodo, bien en yodo naciente (I0), bien en I –, que luego puede 3 combinarse directamente con el aminoácido tirosina.
La oxidación del yodo depende de la enzimaperoxidasa y su peróxido de hidrógeno acompañante, que constituyen un potente sistema capaz de oxidar los yoduros.
YODACIÓN DE LA TIROSINA Y FORMACIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS: ORGANIFICACIÓN DE LA TIROGLOBULINA
La unión del yodo a la molécula de tiroglobulina recibe el nombre de organificación de la tiroglobulina. El yodo oxidado (incluso en forma molecular) se une directamente, aunque con lentitud, al aminoácido tirosina. No obstante, en las células tiroideas el yodo oxidado se asocia a la enzima tiroidea peroxidasa, que hace que el proceso tenga lugar en segundos o minutos.
ALMACENAMIENTO DE LA TIROGLOBULINA
La glándula tiroides es la única glándula endocrina que posee la capacidad de almacenar grandes cantidades de hormona. Una vez finalizada la síntesis de las hormonas tiroideas, cada molécula de tiroglobulina contiene hasta 30 moléculas de tiroxina y algunas de triyodotironina.
LIBERACIÓN DE TIROXINA Y TRIYODOTIRONINA DEL TIROIDES
La mayor parte de la tiroglobulina no se libera a la sangre circulante, sino que es preciso que la tiroxina y triyodotironina se escindan de la molécula de tiroglobulina; a continuación, ambas se secretan en forma libre.
Este proceso tiene lugar por el siguiente mecanismo: la superficie apical de las células tiroideas emite extensiones en forma de seudópodos que rodean a pequeñas porciones del coloide, constituyendo vesículas de pinocitosis, que alcanzan la punta de la célula tiroidea. A continuación, los lisosomas del citoplasma celular se funden de inmediato con estas vesículas y forman otras vesículas digestivas que contienen enzimas procedentes de los lisosomas mezcladas con el coloide.
SECRECIÓN DIARIA DE TIROXINA Y DE TRIYODOTIRONINA
En condiciones normales, alrededor del 93% de la hormona tiroidea liberada por la glándula tiroides Corresponde a tiroxina y solo el 7% es triyodotironina. No obstante, en los días siguientes, la mitad de la tiroxina se desyoda con lentitud y forma más triyodotironina. Por consiguiente, la hormona liberada en última instancia a los tejidos y empleada por ellos es sobre todo la triyodotironina y, en concreto, se generan unos 35 μg de triyodotironina diarios.
LA TIROXINA Y LA TRIYODOTIRONINA ESTÁN UNIDAD A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Cuando acceden a la sangre, más del 99% de la tiroxina y la triyodotironina se combina de inmediato con diversas proteínas plasmáticas, todas ellas sintetizadas por el hígado. Estas proteínas son, ante todo, la globulina fijadora de la tiroxina y, en menor medida, la prealbúmina y la albúmina fijadora de la tiroxina.
LA TIROXINA Y LA TRIYODOTIRONINA SE LIBERAN LENTAMENTE A LAS CÉULAS DE LOS TEJIDOS
Debido a la gran afinidad de las proteínas de unión plasmáticas por las hormonas tiroideas, estas sustancias, en concreto la tiroxina, se liberan con lentitud a las células de los tejidos. La mitad de la tiroxina presente en la sangre se libera a las células de los tejidos cada 6 días aproximadamente, mientras que la mitad de la triyodotironina, dada su menor afinidad, tarda 1 día en llegar a las células.
COMIENZO LENTO Y ACCIÓN PROLONGADA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
Cuando se inyecta una cantidad elevada de tiroxina a una persona, no se percibe ningún efecto sobre el metabolismo durante 2 o 3 días, lo que demuestra la existencia de un período prolongado de latencia que precede a la actividad de la tiroxina.
LAS HORMONAS TIROIDEAS AUMENTAN LA TRANSCRIPCIÓN DE UNA GRAN CANTIDAD DE GENES
El efecto general de las hormonas tiroideas consiste en la activación de la transcripción nuclear de un gran número de genes . Por consiguiente, en casi todas las células del organismo se sintetiza una elevada proporción de enzimas proteicas, proteínas estructurales, proteínas transportadoras y otras sustancias. El resultado neto es un aumento generalizado de la actividad funcional de todo el organismo.
CASI TODA LA TIROXINA SECRETADA POR EL TIROIDES SE CONVIERTE EN TRIYODOTIRONINA
Antes de actuar sobre los genes e incrementar la transcripción genética, gran parte de la tiroxina liberada pierde un yoduro y se forma triyodotironina.
Los receptores intracelulares de hormona tiroidea poseen una gran afinidad por la triyodotironina. Por consiguiente, alrededor del 90% de las moléculas de hormona tiroidea que se unen a los receptores es triyodotironina.
LAS HORMONAS TIROIDEAS ACTIVAN RECEPTORES NUCLEARES
Los receptores de hormona tiroidea se encuentran unidos a las cadenas genéticas de ADN o junto a ellas.
El receptor suele formar un heterodímero con el receptor retinoide X (RXR) en los elementosespecíficos de respuesta a la hormona tiroidea del ADN. Después de unirse a esta hormona, los receptores se activan e inician el proceso de transcripción. A continuación, se forma una cantidad elevada de ARN mensajero de distintos tipos, seguido en unos minutos u horas de la traducción del ARN en los ribosomas citoplásmicos, para formar cientos de proteínas intracelulares nuevas.
LAS HORMONAS TIROIDEAS INCREMENTAN EL NÚMERO Y LA ACTIVIDAD DE LAS MITOCONDRIAS
Si se administra tiroxina o triyodotironina a un animal, las mitocondrias de casi todas las células de su organismo aumentarán de número y de tamaño. Es más, la superficie total de la membrana de las mitocondrias se incrementará de forma casi proporcional al aumento del metabolismo de todo el animal.
Así pues, una de las funciones principales de la tiroxina podría consistir, simplemente, en multiplicar el número y la actividad de las mitocondrias, que a su vez inducirían la formación de trifosfato de adenosina, que estimula la función celular.
LAS HORMONAS TIROIDEAS FACILITAN EL TRANSPORTE ACTIVO DE IONES A TRAVÉS DE LA MEMBRANA CELULAR
Una de las enzimas que aumentan en respuesta a la hormona tiroidea es la Na+-K+-ATPasa; a su vez, este aumento de la actividad potencia el transporte de los iones sodio y potasio a través de la membrana celular de determinados tejidos.
Este proceso requiere energía e incrementa la cantidad de calor producida por el organismo, por lo que se ha propuesto que quizá constituya uno de los mecanismos mediante los cuales la hormona tiroidea eleva el metabolismo.
EFECTO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS SOBRE EL CRECIMIENTO
La hormona tiroidea ejerce efectos generales y específicos sobre el crecimiento. Por ejemplo, se sabe desde hace bastante tiempo que la hormona tiroidea es esencial para la metamorfosis del renacuajo en rana.
En la especie humana, el efecto de la hormona tiroidea sobre el crecimiento se manifiesta sobre todo en los niños en edad de desarrollo. En los niños hipotiroideos, la velocidad de crecimiento es mucho más lenta, mientras que los hipertiroideos a menudo experimentan un crecimiento esquelético excesivo, por lo que son bastante más altos de lo que les correspondería según su edad.
ESTIMULACIÓN DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO
La hormona tiroidea estimula casi todas las fases del metabolismo de los hidratos de carbono, entre ellos, la rápida captación de glucosa por las células, el aumento de la glucólisis, el incremento de la gluconeogenia, una mayor absorción en el tubo digestivo e incluso una mayor secreción de insulina, con sus efectos secundarios sobre el metabolismo de los hidratos de carbono.
ESTIMULACIÓN DEL METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS
a hormona tiroidea también potencia casi todos los aspectos del metabolismo de los lípidos. En concreto, los lípidos se movilizan con rapidez del tejido adiposo, lo que disminuye los depósitos de grasas del organismo en mayor medida que en casi todos los demás tejidos.
EFECTO SOBRE LOS LÍPIDOS PLASMÁTICOS Y HEPÁTICOS
El incremento de hormona tiroidea induce un descenso de la concentración plasmática de colesterol, fosfolípidos y triglicéridos, aunque eleva los ácidos grasos libres. Por el contrario, la disminución de la secreción tiroidea aumenta en gran medida la concentración plasmática de colesterol, fosfolípidos y triglicéridos y casi siempre origina un depósito excesivo de lípidos en el hígado.
MAYOR NECESIDAD DE VITAMINAS
Dado que la hormona tiroidea incrementa la cantidad de numerosas enzimas corporales y que las vitaminas suponen una parte esencial de algunas enzimas o coenzimas, la hormona tiroidea aumenta las necesidades de vitaminas.
AUMENTO DEL METABOLISMO BASAL
La hormona tiroidea aumenta el metabolismo de casi todas las células del organismo, por lo que, en cantidades excesivas, tiende a elevar el metabolismo basal hasta un 60 a un 100% por encima de las cifras normales. Por el contrario, cuando no se produce hormona tiroidea, el metabolismo basal disminuye hasta la mitad de lo normal.
DISMINUCIÓN DEL PESO CORPORAL
Los grandes aumentos de la concentración de hormona tiroidea casi siempre producen adelgazamiento, mientras que su disminución marcada se asocia en la mayoría de los casos a una ganancia ponderal; sin embargo, no siempre se producen estos efectos, ya que la hormona tiroidea también incrementa el apetito, lo que compensa el cambio metabólico.
AUMENTO DEL FLUJO SANGUÍNEO Y DEL GASTO CARDÍACO
El aumento del metabolismo en los tejidos acelera la utilización de oxígeno e induce la liberación de cantidades excesivas de productos metabólicos finales a partir de los tejidos. Estos efectos dilatan los vasos de casi todos los tejidos orgánicos, elevando así el flujo sanguíneo. La elevación es más acusada en la piel, debido a la mayor necesidad de eliminar el calor del organismo.
AUMENTO DE LA FRECUENCIA CARDÍACA
Bajo la influencia de la hormona tiroidea, la frecuencia cardíaca se eleva mucho más de lo que cabría esperar por el incremento del gasto cardíaco. Por consiguiente, parece que la hormona tiroidea ejerce un efecto directo sobre la excitabilidad del corazón, que a su vez aumenta la frecuencia cardíaca.
AUMENTO DE LA FUERZA CARDÍACA
La mayor actividad enzimática inducida por la producción elevada de hormona tiroidea aumenta la fuerza del corazón cuando se secreta un ligero exceso de hormona tiroidea. Este efecto es análogo al incremento de la fuerza cardíaca que tiene lugar en presencia de febrícula y durante el ejercicio. No obstante, cuando la concentración de hormona tiroidea asciende de forma notable, la potencia del músculo cardíaco se deprime, debido a un catabolismo proteico excesivo y prolongado.
PRESIÓN ARTERIAL NORMAL
La presión arterial media suele permanecer dentro de los valores normales tras la administración de hormona tiroidea. No obstante, debido al aumento del flujo sanguíneo del tejido entre los latidos cardíacos, la presión diferencial tiende a elevarse; en el hipertiroidismo se observa un ascenso de la presión sistólica de 10-15 mmHg y una reducción similar de la presión diastólica.
AUMENTO DE LA RESPIRACIÓN
El incremento del metabolismo eleva la utilización de oxígeno y la formación de dióxido de carbono; estos efectos activan todos los mecanismos que aumentan la frecuencia y la profundidad de la respiración.
AUMENTO DE LA MOTILIDAD DIGESTIVA
Además de aumentar el apetito y el consumo de alimentos, aspectos ya comentados, la hormona tiroidea favorece la secreción de los jugos digestivos y la motilidad del aparato digestivo. Por tanto, el hipertiroidismo se asocia a menudo a diarrea, mientras que la ausencia de hormona tiroidea puede producir estreñimiento.
EFECTOS EXCITADORES SOBRE EL SNC
En general, la hormona tiroidea acelera la función cerebral, aunque los procesos del pensamiento pueden estar disociados; por el contrario, la ausencia de hormona tiroidea disminuye la rapidez de la función cerebral. Una persona con hipertiroidismo es propensa a sufrir grados extremos de nerviosismo y numerosas tendencias psiconeuróticas, tales como complejos de ansiedad, preocupación extrema y paranoia.
EFECTO SOBRE LA FUNCIÓN MUSCULAR
Un ligero incremento de la hormona tiroidea desencadena una reacción muscular enérgica, pero cuando la cantidad de hormona resulta excesiva, los músculos se debilitan a causa del catabolismo excesivo de las proteínas. En cambio, la carencia de hormona tiroidea reduce la actividad de los músculos, que se relajan lentamente tras la contracción.
TEMBLOR MUSCULAR
Uno de los signos más característicos del hipertiroidismo consiste en un ligero temblor muscular. Este síntoma no es comparable al temblor ostensible que se observa en la enfermedad de Parkinson o en los escalofríos, ya que su frecuencia es rápida, de 10 a 15 veces por segundo. El temblor se percibe con facilidad colocando una hoja de papel sobre los dedos extendidos y observando el grado de vibración del papel.
EFECTO SOBRE EL SUEÑO
La hormona tiroidea ejerce un efecto agotador sobre la musculatura y sobre el sistema nervioso central, por lo que las personas con hipertiroidismo suelen sentirse siempre cansadas, aunque les resulte difícil conciliar el sueño debido a sus efectos excitantes sobre las sinapsis. Por el contrario, el hipotiroidismo se caracteriza por una somnolencia extrema y el sueño se prolonga a veces entre 12 y 14 h diarias.
EFECTO SOBRE OTRAS GLÁNDULAS ENDOCRINAS
El aumento de la concentración de hormona tiroidea eleva la secreción de casi todas las demás glándulas endocrinas, aunque también la necesidad tisular de hormonas. Por ejemplo, cuando se incrementa la secreción de tiroxina, lo hace también el metabolismo de la glucosa de casi todo el organismo, lo que se asocia a una mayor necesidad de secreción de insulina por el páncreas.
EFECTO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS SOBRE LA FUNCIÓN SEXUAL
Para que la función sexual sea normal, la secreción tiroidea ha de aproximarse a la normalidad. En lo que se refiere a los varones, la carencia de hormona tiroidea provoca a menudo pérdida de la libido, mientras que su concentración excesiva causa a veces impotencia.
En cuanto a las mujeres, la falta de hormona tiroidea produce a menudo menorragia, y polimenorrea,es decir, una hemorragia menstrual excesiva y frecuente, respectivamente. Sin embargo, y aunque parezca extraño, en determinados casos la ausencia de hormona tiroidea induce menstruaciones irregulares y en ocasiones amenorrea (ausencia de hemorragia menstrual).
LA TSH ADENOHIPOFISIARIA INCREMENTA LA SECRECIÓN TIROIDEA
1. Eleva la proteólisis de la tiroglobulina que se encuentra almacenada en los folículos, con lo que se liberan hormonas tiroideas a la sangre circulante y disminuye la sustancia folicular.
2. Incrementa la actividad de la bomba de yoduro, que favorece el «atrapamiento del yoduro» por las células glandulares, elevando en ocasiones la relación entre las concentraciones intra- y extracelular de yodo en la sustancia glandular hasta ocho veces por encima de los valores normales.
3. Intensifica la yodación de la tirosina para formar hormonas tiroideas.
4. Aumenta el tamaño y la actividad secretora de las células tiroideas.
5. Incrementa el número de células tiroideas y transforma las células cúbicas en cilíndricas e induce el plegamiento del epitelio tiroideo en el interior de los folículos.
EL MONOFOSFATO DE ADENOSINA CÍCLICO ACTÚA COMO MEDIADOR DEL EFECTO ESTIMULADOR DE TSH
La mayoría de los numerosos y variados efectos de la TSH sobre las células tiroideas obedecen a la activación del sistema de «segundo mensajero» del AMPc de la célula.
El primer acontecimiento de esta activación consiste en la unión de la TSH con sus receptores específicos de la membrana basal de la célula tiroidea. Se activa así la adenilato ciclasa de la membrana, lo que incrementa la formación de AMPc en la célula.
LA SECRECIÓN ADENOHIPOFISIARIA DE TSH SE ENCUENTRA REGULADA POR LA TIROLIBERINA PROCEDENTE DEL HIPOTÁLAMO
La secreción de TSH por la adenohipófisis está controlada por una hormona hipotalámica, la tiroliberina u hormona liberadora de tirotropina (TRH), secretada por las terminaciones nerviosas de la eminencia media del hipotálamo. A continuación, los vasos porta hipotalámico-hipofisarios transportan la TRH desde la eminencia media hasta la adenohipófisis, como se explicó en el capítulo 75.
La TRH es una amida tripeptídica: piroglutamil-histidil-prolina-amida. La TRH actúa directamente sobre las células de la adenohipófisis, incrementando su producción de TSH. Cuando se bloquea el sistema porta que conecta el hipotálamo con la adenohipófisis, la secreción adenohipofisaria de TSH experimenta un gran descenso, aunque no llega a desaparecer.
EFECTOS DEL FRÍO Y DE OTROS ESTÍMULOS NERVIOSOS SOBRE LA SECRECIÓN DE TRH Y TSH
Uno de los estímulos más conocidos de la secreción de TRH por el hipotálamo y, por consiguiente, de la secreción de TSH por la adenohipófisis es la exposición de un animal al frío. Este efecto obedece casi con toda seguridad a la excitación de los centros hipotalámicos encargados de controlar la temperatura corporal.
La exposición de las ratas al frío intenso durante varias semanas incrementa la producción de hormonas tiroideas hasta más del 100% de su valor normal y eleva el metabolismo basal hasta en un 50%. De hecho, las personas que se trasladan a las regiones árticas presentan un metabolismo basal entre un 15 y un 20% mayor de lo normal.
EFECTO DE RETROALIMENTACIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS PARA DISMINUIR LA SECRECIÓN ADENOHIPOFISIARIA DE TSH
El ascenso de la concentración de hormona tiroidea en los líquidos corporales reduce la secreción de TSH por la adenohipófisis, Cuando la secreción de hormona tiroidea aumenta hasta 1,75 veces los valores normales, la secreción de TSH cae hasta casi desaparecer. Este efecto depresor mediante retroalimentación apenas disminuye cuando se separa la adenohipófisis del hipotálamo.
LOS IONES TIOCINATO REDUCEN EL ATRAPAMIENTO DE YODURO
La misma bomba activa que transporta los iones yoduro al interior de las células tiroideas bombea además iones tiocianato, iones perclorato e iones nitrato. Por consiguiente, la administración de una concentración lo bastante elevada de tiocianato (o de alguno de los otros iones) inhibe de forma competitiva el transporte de yoduro a la célula y, por tanto, inhibe el mecanismo de atrapamiento del yoduro.
EL PROPITIOURACILO REDUCE LA FORMACIÓN DE LA HORMONA TIROIDEA
El propiltiouracilo (junto con otros compuestos similares, como el metimazol y el carbimazol) impide la formación de hormona tiroidea a partir del yoduro y la tirosina. El mecanismo de esta acción consiste, por una parte, en bloquear la enzima peroxidasa necesaria para la yodación de la tirosina y, por otra, en impedir el acoplamiento de dos tirosinas yodadas para formar tiroxina o triyodotironina.
LA CONCENTRACIÓN ELEVADA DE YODURO DISMINUYE LA ACTIVIDAD Y EL TAMAÑO DE LA GLÁNDULA TIROIDES
Cuando los yoduros de la sangre alcanzan una concentración elevada (100 veces la cifra plasmática normal), casi todas las actividades de la glándula tiroides disminuyen, aunque a menudo solo durante unas semanas. El efecto consiste en una reducción del atrapamiento de yoduro, con lo que la yodación de la tirosina para formar hormonas tiroideas también disminuye. Un aspecto aún más importante es que la endocitosis normal del coloide de los folículos por las células glandulares tiroideas se paraliza con las concentraciones elevadas de yoduro.
CAUSAS DEL HIPERTIROIDISMO (BOCIO TÓXICO, TIROTOXICOSIS, ENFERMEDAD DE GRAVES)
En la mayoría de los pacientes con hipertiroidismo se observa un aumento de tamaño de la glándula tiroides, que llega a duplicarse o triplicarse, con una hiperplasia considerable y un plegamiento del revestimiento de las células foliculares en los folículos, por lo que el número de células también aumenta de forma notable. Además, la secreción de cada célula se multiplica varias veces; los estudios sobre la captación de yodo radiactivo indican que estas glándulas hiperplásicas secretan en ocasiones cantidades de hormona tiroidea superiores en 5 a 15 veces su valor normal.
ADENOMA TIROIDEO
El hipertiroidismo se debe en ocasiones a un adenoma localizado (un tumor) que se desarrolla en el tejido tiroideo y que secreta una gran cantidad de hormonas tiroideas. Esta presentación difiere del tipo más común en que no suele asociarse con signos de enfermedad autoinmunitaria.bm,
Alexis Jovany 